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经常被忽视的免疫系统细胞类型在小鼠模型中抑制多发性硬化

作者: 武汉新闻网 更新时间: 2019年11月16日 09:25:17 游览量: 142

简述:

斯坦福大学医学院的科学家已经确定了一种免疫系统细胞,该细胞可能指向针对自身免疫疾病(例如多发性硬化症(MS

斯坦福大学医学院的科学家已经确定了一种免疫系统细胞,该细胞可能指向针对自身免疫疾病(例如多发性硬化症(MS)和乳糜泻)的新治疗策略的发展。研究小组在MS小鼠模型中的研究结果以及对MS患者细胞的初步分析表明,CD8 + T细胞的一部分(一种通常可杀死被感染或癌细胞的免疫系统细胞)可能会起作用抑制致病性CD4 +和γδ+ T细胞,从而促进自身免疫性疾病。他们的结果表明,炎性和抑制性免疫细胞可以相互平衡,并且在自身免疫性疾病中选择性激活抑制性CD8 + T细胞可以恢复平衡。

经常被忽视的免疫系统细胞类型在小鼠模型中抑制多发性硬化

“我们绝对认为人类自身免疫性疾病正在发生这样的情况,”微生物学和免疫学教授马克·戴维斯(Mark Davis)评论说,他是伯特和马里恩·艾弗里家族教授,也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“如果我们能在患者与自身免疫更有效地调动这些细胞的功能,那么我们就必须像多发性硬化疾病的新治疗方法。”戴维斯和他的同事在一份文件上汇报其结果自然,这是名为“ 反对实验性自身免疫性脑脊髓炎的T细胞反应。”

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资料来源:sleddogtwo / Getty Images

自身免疫性疾病在美国估计影响2350万人,在大多数情况下,例如多发性硬化,尚不清楚分子触发因素是什么。但是,有一些见解。腹腔疾病是一种自身免疫疾病,其中面筋的消耗触发了免疫系统攻击小肠。先前的研究表明,对于受影响的个体,暴露于面筋会触发面筋特异性CD4 + T细胞的产生,还会触发肠归巢的CD8 +和γδ+ T细胞的产生。

实验性脑脊髓炎(EAE)是MS的小鼠模型,最终导致麻痹。该疾病是通过向小鼠注射髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)衍生的肽引发的。戴维斯(Davis)及其同事想知道,在乳糜泻中是否也可能发生与腹腔疾病研究中相同的协调性T细胞应答。

跟踪注射MOG的小鼠中不同类别免疫细胞的水平,证实了在乳糜泻中证明的协同性T细胞反应也确实发生在EAE中,包括血液和中枢神经系统。科学家发现,在EAE中,T细胞的数量以波的形式上升和下降,而DNA测序表明,波都是由一组相同的细胞组成的。

“当T细胞遇到病原体或抗原时,识别病原体某些部分的单个细胞分裂并产生许多自身拷贝,”研究的主要作者纳里沙·萨利格拉玛博士解释说。“这表明特定数量的细胞正在反应。”

然后研究人员需要找出这些T细胞的反应。最明显的候选者是MOG,因此Saligrama将扩增的细胞暴露于350种MOG衍生的肽中。他发现,尽管这些肽确实触发了某些类型的T细胞增殖,但仍有一部分CD8 + T细胞对任何MOG肽均无反应。作者写道:“尽管扩增的CD4 + T细胞对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)免疫原性肽35-55(MOG 35-55)具有很大的特异性,但克隆扩增的CD8 + T细胞对髓磷脂肽或蛋白质无反应。”

为了发现这些CD8 +细胞的反应,该团队利用酵母展示技术生成了50亿个肽阵列,以此筛选了六个CD8 + T细胞受体(TCR)。“我们正在众包T细胞,”戴维斯解释说。“随着疾病的发展,我们正在询问T细胞,他们感兴趣的是什么。我们不是在试图猜测或假设他们正在识别什么。”

筛选发现了两个CD8 + TCR识别的两个肽(替代肽或SP)。下一步是观察在MOG之前,旁边或之后将这些肽注入小鼠体内时发生了什么。研究人员期望将这种肽注射入EAE诱导的小鼠体内会激活识别它们的CD8 +细胞,并使疾病恶化。然而,令人惊讶的是,他们发现的却恰恰相反。两种肽的注射激活了CD8 + T细胞,但这减少或什至预防了小鼠的疾病。“尽管MOG免疫在100%的小鼠中引起了严重的疾病,但是SP与MOG的结合所导致的严重程度要低得多,甚至没有疾病,只有30%的轻度疾病发生率,大多数小鼠根本没有任何症状。”

测试表明,这些扩增的CD8 + T细胞实际上正在抑制促疾病的CD4 + T细胞。“进一步的分析表明,这些T细胞代表调节性CD8 + T细胞的独特子集,可抑制MOG 35–55特异性CD4 + T细胞增殖,这表明在EAE中自反应性CD4 + T细胞的诱导触发了调节性CD8 + T的反作用波。细胞”,研究人员评论道。

实验室实验表明,替代肽激活的CD8 + T细胞通过在其膜上打孔来杀死促进疾病的细胞。CD8 + T细胞也表达了与免疫抑制相关的细胞表面蛋白。

存在免疫抑制性CD8 + T细胞的概念并不新鲜。这个想法最早是在1970年代提出的,但是由于缺乏证据而没有得到普及。戴维斯指出:“抑制性CD8 T细胞的免疫学作用与泰坦尼克号对邮轮业的作用相同。”

文章链接:http://www.jinguanwh.com//jksh/566.html

文章标题:经常被忽视的免疫系统细胞类型在小鼠模型中抑制多发性硬化